La cloroquina 118

+

Retorno de cloroquina contra la malaria Eficacia en Malawi Antecedentes En 1993, Malawi se convirtió en el primer país de África para sustituir a la cloroquina con la combinación de sulfadoxina y pirimetamina para el tratamiento de la malaria. En ese momento, la eficacia clínica de la cloroquina fue menor que 50. El marcador molecular de la malaria falciparum resistente a la cloroquina posteriormente disminuyó en prevalencia y era indetectable por 2001, lo que sugiere que la cloroquina puede una vez más ser eficaz en Malawi. Métodos Se realizó un ensayo clínico aleatorizado de 210 niños con malaria no complicada por Plasmodium falciparum en Blantyre, Malawi. Los niños fueron tratados con cloroquina o sulfadoxinepyrimethamine y seguidos durante 28 días para evaluar la eficacia contra la malaria de la droga. Resultados En los análisis llevados a cabo de acuerdo con el protocolo del estudio, el fracaso del tratamiento se produjeron en 1 de 80 participantes asignados a la cloroquina, en comparación con 71 de 87 participantes asignados a sulfadoxinepyrimethamine. La eficacia acumulada de cloroquina fue 99 (IC intervalo de confianza 95, 93 a 100), y la eficacia de sulfadoxinepyrimethamine era 21 (95 CI, 13-30). Entre los niños tratados con cloroquina, el tiempo medio de eliminación del parásito fue de 2,6 días (IC del 95, 2,5 a 2,8) y el tiempo medio para la resolución de la fiebre fue de 10,3 noche (95 IC, 8.1 a 12.6). No hay eventos adversos inesperados relacionados con los fármacos del estudio se produjeron. Conclusiones La cloroquina es de nuevo un tratamiento eficaz para la malaria, 12 años después de que fuera retirado de su uso en Malawi. (Número ClinicalTrials. gov, NCT00125489.) Artículo Actividad La malaria sigue siendo una causa principal de muerte de los mundos de los niños más pobres. Seis décadas después de la cloroquina fue ampliamente desplegado en un programa global para erradicar la malaria, Plasmodium falciparum sigue afectando a la mayor parte de África subsahariana. 1 resistencia a la cloroquina apareció por primera vez en el sudeste de Asia y América del Sur a finales de 1950, ya finales de la década de 1970, que había hecho su camino hacia el continente africano, donde contribuyó al aumento de la transmisión de la malaria y las muertes. 2 En 1993, en respuesta a las altas tasas de fracaso del tratamiento con cloroquina, Malawi se convirtió en el primer país de África subsahariana para sustituir a la cloroquina con la combinación de sulfadoxina y pirimetamina para el tratamiento de la malaria por Plasmodium falciparum. 3 Desde entonces, sulfadoxinepyrimethamine ha sido el único tratamiento disponible para la malaria no complicada en centros de salud públicos. A pesar de que la cloroquina se mantuvo disponible de manera limitada, una campaña nacional de información tuvo un gran éxito en persuadir a los profesionales de la salud y el público para reemplazarlo con sulfadoxinepyrimethamine como tratamiento de primera línea para la malaria. Se ha sugerido que la reducción del uso de la cloroquina en una región podría dar lugar a la reaparición de sensible a la cloroquina de P. falciparum, permitiendo de este modo la reintroducción de este fármaco seguro y asequible. Disminuye en las concentraciones eficaces de cloroquina requeridas para inhibir el crecimiento del parásito in vitro se han reportado después del uso de la cloroquina se redujo en Asia y África Occidental, pero un retorno de su eficacia clínica para el tratamiento de la malaria falciparum no se ha demostrado . 4-7 Una mutación puntual en el gen transportador de falciparum a la cloroquina resistencia P. (PfCRT) está asociado con la malaria falciparum resistente a la cloroquina. 8 previamente Medimos la prevalencia de este marcador molecular de la resistencia a la cloroquina en Blantyre, Malawi, antes, durante y después de la retirada de la cloroquina del uso. De 1992 a 2000, la prevalencia del marcador disminuyó gradualmente, desapareciendo por completo en el año 2001. 9 En contraste, en los países vecinos, donde la cloroquina se siguió utilizando, más de 90 de las infecciones por P. falciparum fueron causadas por parásitos resistentes a la cloroquina. 9,10 Pequeños estudios no controlados, encontraron que en Malawi, de bajo nivel, las infecciones asintomáticas por P. falciparum borran después del tratamiento con cloroquina. 9,11 Estos estudios no evaluaron la eficacia de la cloroquina en pacientes con malaria clínica, y algunas de estas infecciones asintomáticas podrían haber limpiado sin tratamiento. Para determinar si la cloroquina podría volver a ser utilizado para el tratamiento de niños de Malawi para la malaria falciparum sin complicaciones con seguridad y eficacia, se llevó a cabo un ensayo clínico de cloroquina, en comparación con la terapia estándar contra la malaria. Métodos Población del estudio La clínica de investigación del Proyecto Malaria Blantyre se encuentra junto al Centro de Salud Ndirande Distrito, que atiende a una población de 200.000 habitantes en una localidad en las afueras de Blantyre, Malawi. Los niños criados al centro de salud para una enfermedad sugerente de la malaria y cuyo frotis de sangre fueron positivos para parásitos de la malaria fueron seleccionados para la elegibilidad. Los niños de 6 meses a 12 años de edad con síntomas de la malaria fueron elegibles para el estudio si tenían P. falciparum monoinfectadas con un nivel de parásitos en la sangre periférica de 2000 a 200.000 por milímetro cúbico. Los niños fueron excluidos si tenían signos de malaria grave, tenía una alergia a un medicamento en estudio, tenía una infección aguda nonmalarial, o estaban recibiendo trimetoprim-sulfametoxazol diaria. El comité de investigación y ética de la Universidad de Malawi Facultad de Medicina era la junta de revisión primaria que aprobó el estudio. Las juntas de revisión institucional de la Universidad de Maryland Escuela de Medicina de la Universidad del Estado de Michigan y también revisaron y aprobaron el estudio. escrito el consentimiento informado se obtuvo de los padres o tutores y el asentimiento se obtuvo de niños de 6 años de edad o más antes de la iniciación de los procedimientos de estudio. La evaluación inicial de un examen físico completo se realizó para descartar infecciones bacterianas concurrentes que puedan interferir con la evaluación de la eficacia contra la malaria de la droga. Los informes de uso previo de medicamentos antipalúdicos se registraron pero no fueron un criterio de exclusión. Se realizaron frotis de sangre para la malaria y los niveles de hemoglobina se midieron en muestras de sangre por punción digital. Las muestras de sangre para la malaria fueron leídas por separado por dos microscopistas y evaluada por un tercer lector experto si el segundo recuento difiere de la primera en más de un 25 o si las lecturas condujo a un conflicto en la elegibilidad o la clasificación de los resultados del tratamiento. frotis de sangre periférica obtenida en la inscripción se revisaron para confirmar la presencia de P. falciparum monoinfectadas. El tratamiento de la aleatorización fue asignado al azar en la inscripción según el estudio de los números de identificación, y los sobres sellados que contienen las tarjetas de asignación de tratamiento se abrieron inmediatamente antes de la administración del fármaco del estudio. El estudio no se llevó a cabo de una manera ciega. Intervención estudio Doscientos diez niños fueron asignados a recibir ya sea sulfato de cloroquina (jarabe Nivaquine, Aventis Pharma, a una dosis de 10 mg de cloroquina base por kilogramo de peso corporal en los días 0 y 1, y 5 mg por kilogramo en el día 2) o la combinación de sulfadoxina y pirimetamina (Fansidar comprimidos, Roche, a una dosis de 1,25 mg de sulfadoxina por kilogramo y 25 mg de pirimetamina por kilogramo en el día 0). fármacos del estudio se compraron de fuentes comerciales. Los fármacos fueron administrados bajo observación directa por enfermeras del estudio. Si el participante vomitó dentro de los 30 minutos después de recibir el fármaco, el fármaco se administró de nuevo. Los niños que vomitaron la medicación del estudio en dos ocasiones fueron retirados del estudio y se transfieren a la reina Elizabeth Central Hospital en Blantyre para recibir cuidado adicional. Seguimiento Los resultados se midieron con el uso de un protocolo estándar para evaluar el tratamiento antipalúdico. 12 El día de la inscripción se considera día 0 del estudio, y las visitas de seguimiento se programaron en los días de estudio 1, 2, 3, 7, 14, 21 y 28. Las visitas de seguimiento programadas se alentó en cualquier momento entre las visitas programadas cuando síntomas desarrollados. La sangre se obtuvo de muestras de sangre para la medición de la malaria y de la hemoglobina en cada visita excepto que en el día 1. El personal del estudio visitó los hogares de los participantes que se perdieron las visitas programadas para recordar a ellos o sus padres o representantes que deben volver para el seguimiento o para determinar el motivo de su retirada del estudio. Los participantes que no recibieron visitas programadas en los días 1, 2, o 3, o que no se observaron dentro de las 24 horas después de la visita programada para los días 7, 14, 21, o 28, se consideraron perdidos durante el seguimiento. Debido a que este fue el primer estudio de eficacia de la cloroquina en niños con enfermedad de la malaria en Malawi desde la retirada del uso de este medicamento en 1993 debido inaceptablemente baja eficacia, los primeros 60 participantes inscritos (30 participantes asignados al grupo de cloroquina y 30 a la sulfadoxinepyrimethamine grupo) fueron ingresados ​​en la clínica de investigación para la observación continua. Se realizaron exámenes físicos, se examinaron muestras de sangre, y los niveles de hemoglobina se determinó cada 12 horas y los signos vitales se registraron cada 6 horas hasta que dos muestras de sangre de 12 horas consecutivas para la malaria fueron negativos y el participante habían estado afebril durante 12 horas. Después del alta de la unidad de observación, seguimiento continuado de forma ambulatoria. Un comité de control de seguridad revisó los resultados del tratamiento de los primeros 60 participantes y juzgó que era seguro continuar el estudio con pacientes ambulatorios seguimiento. Las medidas de resultado Los resultados se evaluaron de acuerdo con las recomendaciones de la Organización Mundial de la Salud. 12 El criterio de valoración principal del estudio fue una respuesta clínica y parasitológica adecuada, definida como la ausencia de parásitos en el día 28 en los participantes en los que no se hubiera producido el fracaso del tratamiento. El fracaso del tratamiento se clasificó como un fracaso temprano del tratamiento, el fracaso clínico tardío, o el fracaso parasitológico tarde. fracaso temprano del tratamiento se definió por la presencia de uno de los siguientes: signos de enfermedad o peligro graves signos (obnubilación, convulsiones, dificultad respiratoria, postración, sangrado, incapacidad para beber, o vómitos persistentes) en el día 1, 2, ó 3, con parasitemia un nivel de parasitemia en el día 2 que superó el nivel en el día 0 una temperatura axilar de 37,5 ° C o más alto en el día 3 en presencia de parasitemia o un nivel de parasitemia en el día 3 que era, al menos, 25 del nivel en el momento de la matrícula. Entre los participantes que no tenían el fracaso del tratamiento precoz, tardía fracaso clínico se definió por la presencia de uno de los siguientes durante los días 4 a 28: señales de peligro, la malaria severa, o una temperatura axilar de 37,5 ° C o más altas en presencia de parasitemia. Entre los participantes que tenían parasitemia en el día 28, pero nunca había signos de enfermedad grave o fiebre, el resultado fue clasificado como fracaso tardío parasitológico. Los participantes que no tenían respuesta al tratamiento recibieron terapia de rescate con halofantrina (Halfan, GlaxoSmithKline) y fueron seguidos para determinar que la parasitemia resuelto. Los microscopistas que leen los frotis de sangre no estaban al tanto de las asignaciones de tratamiento participantes. Métodos moleculares gotas de sangre se recogieron en filtros de papel se obtuvo sangre cada hora de frotis de sangre. 13 Después de ADN se extrajo de papeles de filtro secos, se utilizó una anidada de la polimerasa-reacción en cadena (PCR) de ensayo seguido por digestión de restricción endonucleasa-mutación específica para detectar el marcador molecular para la resistencia a la cloroquina, que es un solo nucleótido mutación que codifica una cambiar de lisina a treonina en el codón 76 en PfCRT. 8 Las muestras seleccionadas se sometieron a secuenciación de ADN de la región de PfCRT que rodea el codón 76. Las muestras fueron codificados antes de la secuenciación para que el personal de laboratorio desconocían los resultados clínicos (que se describe en detalle en el anexo complementario. Disponible con el texto completo de este artículo en www. nejm. org). Análisis estadístico El estudio fue diseñado para tener una potencia estadística de 90 para detectar una diferencia en la eficacia de al menos 20 entre el grupo de cloroquina y el grupo sulfadoxinepyrimethamine que era significativo al nivel de 5. Los datos se analizaron con el uso de software Stata (versión 8.0). eficacia acumulada a los 28 días fue calculada con el uso de datos de todos los participantes hasta que salieron del estudio, incluyendo aquellos en los que el tratamiento fracasó o que más tarde se perdieron durante el seguimiento. Las tasas de eficacia acumulada se compararon con el uso del modelo de riesgos proporcionales. tiempo parásito-aclaramiento se define como el tiempo hasta el primer frotis de sangre negativo para la malaria. El tiempo para la resolución de la fiebre se define como el tiempo hasta el primer periodo continuo de 24 horas en el que una temperatura del niño era menor de 37,5 ° C y se determinó sólo para aquellos que tenía fiebre dentro de las primeras 24 horas entre las 60 participantes menores observación continua. La incidencia de eventos adversos en los dos grupos se comparó mediante prueba exacta de Fisher. Resultados de mayo a noviembre de 2005, 3406 niños fueron examinados para la malaria, de los cuales fueron encontrados 324 para tener la parasitemia dentro del rango admisible y 215 fueron evaluados para la elegibilidad para el estudio. De estos 215 niños, 210 se inscribieron en el estudio. El seguimiento continuó hasta diciembre de 2005. En la inscripción, las características de los participantes en los dos grupos de estudio fueron similares (Tabla 1 Tabla 1 Características de los 210 participantes en la inscripción.). Ochenta participantes en el grupo de cloroquina y 87 en el grupo sulfadoxinepyrimethamine completaron el estudio (Figura 1 Figura 1 Diseño del estudio.). Resultados clínicos Sólo un fracaso del tratamiento en el grupo de cloroquina, en un participante cuyo nivel de parasitemia 2 días después de la inscripción fue mayor que al inicio del estudio (8880 vs. 6480 parásitos por milímetro cúbico). En el grupo sulfadoxinepyrimethamine, fracaso del tratamiento en 71 participantes: 21 episodios de fracaso temprano del tratamiento, 32 episodios de finales de fracaso clínico, y 18 episodios de fracaso tardío parasitológico. Todos los casos de fracaso del tratamiento resueltos después de la administración de la terapia de rescate. La eficacia acumulada de 28 días de la cloroquina fue 99 (IC intervalo de confianza 95, 93 a 100), en comparación con 21 (95 CI, 13 a 30) para sulfadoxinepyrimethamine (P0.001) (Figura 2A Figura 2 Probabilidad de adecuada Clínica y parasitológico de respuesta (Grupo a), Tiempo de eliminación del parásito (panel B), y el tiempo de resolución de la fiebre (Panel C).). Como parte de un análisis de sensibilidad, reclasificamos todos los resultados desconocidos como el fracaso del tratamiento. De acuerdo con este peor de los casos, la eficacia acumulada de 28 días de la cloroquina era 80 (95 CI, 70-86). El tiempo medio hasta la eliminación del parásito en el grupo de cloroquina fue de 2,6 días (IC del 95, 2,5 a 2,8) (Figura 2B), y el tiempo medio para la resolución de la fiebre fue de 10,3 horas (95 CI, 8,1 a 12,6) (Figura 2C) . Los tiempos medios de eliminación del parásito y de desaparición de la fiebre no se pudieron calcular con precisión para sulfadoxinepyrimethamine debido a las altas tasas de retirada temprana en este grupo para recibir terapia de rescate. Eventos adversos con respecto a los acontecimientos adversos graves, cuatro participantes requirieron hospitalización durante el estudio: dos niños vomitaron después de dos intentos para administrar la cloroquina y la requerida adenitis cervical quinina parenteral desarrollado en un niño que había recibido la cloroquina y fue tratado con antibióticos por vía intravenosa y drenaje quirúrgico y un niño que había recibido sulfadoxinepyrimethamine tuvo una convulsión febril el día de estudio 1. la condición de otro niño que recibió sulfadoxinepyrimethamine cumplía los criterios para la malaria severa (nivel de hemoglobina, 5 g por decilitro), pero el niño estaba en condición estable clínicamente, y no lo hizo requerir hospitalización. Todos los participantes hicieron cinco recuperaciones completas y sin incidentes. Tabla 2 Tabla 2 Eventos Adversos. resume los eventos adversos. Marcador molecular de resistencia a la cloroquina Los ensayos para el marcador molecular T76 para la resistencia a la cloroquina en PfCRT se llevaron a cabo con éxito en 199 de las 210 muestras de papel de filtro obtenidos de los participantes al inicio del estudio. Todas las muestras, incluyendo las de la participante que tenía el fracaso del tratamiento de 2 días después del tratamiento con cloroquina fue comenzado y los dos participantes que fueron ingresados ​​en el hospital después de vomitar, cloroquina tenía la naturaleza de tipo K76 PfCRT genotipo asociado con la susceptibilidad a la cloroquina. la secuenciación del ADN confirmó que la mutación T76 en PfCRT estaba ausente de las muestras obtenidas antes y después del tratamiento de la un participante que tenía el fracaso del tratamiento de cloroquina y en otras cuatro muestras aleatorias obtiene antes del tratamiento. Discusión La cloroquina, un tratamiento seguro y de bajo costo para la malaria, es una vez más altamente eficaz en Malawi, 12 años después de que fuera retirado de su uso debido a las tasas de fracaso del tratamiento de más de 50. 3 En este estudio, el fracaso del tratamiento se produjo en sólo el 1 niño entre los 105 participantes asignados a recibir cloroquina para la malaria falciparum sin complicaciones. La infección y la fiebre borran más rápidamente en el grupo de cloroquina que en el grupo sulfadoxinepyrimethamine. Los vómitos fueron más frecuentes en el grupo de cloroquina, pero sólo dos hijos en última instancia requiere tratamiento parenteral. Los parásitos de malaria que son clínicamente susceptibles a la cloroquina han regresado a Malawi, según lo predicho por estudios moleculares. 9,11 Este rápido cambio en la población de parásitos es más probable que se explica por un costo de fitness que se incurra como resultado de resistencia a los medicamentos: la ventaja de supervivencia que gozan los parásitos resistentes a la cloroquina en la presencia de la droga parece estar perdida cuando la cloroquina es ausente. 14-16 resistencia a la cloroquina no desapareció tan rápida o completamente cuando su uso se redujo en Asia y América del Sur. 7,17-19 éxito mayor en la reducción del uso de cloroquina en Malawi puede explicar la disminución más rápida de la resistencia a la cloroquina allí que en Asia y América del Sur. En una encuesta de más de 1.000 niños llevados a cabo en 2000 en la comunidad de Malawi, donde se llevó a cabo este estudio, la información sobre el uso de la cloroquina se buscó específicamente, pero no se comunicó el uso. 20 Sin embargo, a principios de 2006, la cloroquina podría todavía ser comprados en las farmacias locales, donde parece que se encuentra principalmente comprados por los viajeros para su uso como profilaxis contra la malaria y los adultos de Malawi que lo utilizan para tratar los síntomas de la malaria. Por lo tanto, no parece ser necesario para el número de parásitos resistentes a la cloroquina a retroceder la eliminación completa del uso de cloroquina. Con la introducción de las terapias de combinación contra la malaria en otras partes de África, las reducciones en el uso de cloroquina pueden ser seguidos por un resurgimiento de la malaria por P. falciparum a la cloroquina susceptibles en toda la región. Las tasas de la disminución de la resistencia a la cloroquina también pueden variar en función de la intensidad de la transmisión de la malaria. En algunas partes de África, donde está alta, la mayoría de las infecciones se mezclan genéticamente la tasa de transmisión, lo que permite la competencia dentro de la acogida entre el parásito clones con diferentes grados de aptitud. 21 Por el contrario, donde la tasa de transmisión es baja, como gran parte de Asia y la región del Amazonas, la mayoría de las infecciones de malaria se caracterizan por un único clon, y los clones o genotipos distintivos de P. falciparum puede predominar sobre amplias áreas. 22,23 Bajo estas condiciones, las oportunidades de competencia directa entre los parásitos sensibles a la cloroquina y resistentes a la cloroquina pueden ser limitados, permitiendo que los parásitos resistentes a permanecer fija en la población después de la retirada de la cloroquina. Siguiendo el ejemplo de Malawi, otros países de África pasaron de cloroquina a la combinación de sulfadoxina y pirimetamina. Como era de esperar, la resistencia a sulfadoxinepyrimethamine ha puesto en peligro la eficacia de esta dosis única, de acción prolongada, medicamentos de bajo costo, 24 y la mayoría de estos países están empezando ahora a los tratamientos combinados con artemisinina para la malaria, que son más caros y requieren múltiples dosis. Malawi está actualmente buscando apoyo de los donantes internacionales para un cambio de política de la combinación de sulfadoxina y pirimetamina a la combinación de arteméter lumefantrina y como tratamiento de primera línea para la malaria no complicada (Malenga G: comunicación personal). La combinación de antibióticos antifolato de trimetoprima y sulfametoxazol tiene resistencia cruzada con sulfadoxinepyrimethamine, y su uso generalizado en África podría mantener una presión selectiva que favorece parásitos de la malaria resistentes a sulfadoxinepyrimethamine. 25 Sin embargo, estudios recientes en Uganda y Mali encontrado que la profilaxis con trimetoprim-sulfametoxazol no aumentó las tasas de malaria resistente a antifolato, 26,27 dejando abierta la posibilidad de que la reducción del uso de sulfadoxinepyrimethamine podría detener y revertir la resistencia y que el uso de este fármaco podría valiosa también ser resucitado. La prevalencia de marcadores moleculares de los organismos de malaria resistente a la cloroquina y sulfadoxinepyrimethamine debe controlarse mientras que estos medicamentos están siendo reemplazadas por las terapias de combinación. A pesar de su eficacia en este estudio pequeño, la cloroquina no debe ser utilizado como monoterapia para la malaria donde sensible a la cloroquina de P. falciparum ha resurgido después de su uso se redujo. Aunque no hemos encontrado evidencia clínica o molecular de la resistencia a la cloroquina en este estudio, la malaria resistente a la cloroquina sigue siendo común en los países vecinos, como Mozambique y Zambia, y probablemente resurgir rápidamente si la cloroquina iban a ser reintroducido para el tratamiento rutinario de la malaria. ¿Dónde se deteriora su eficacia, la cloroquina debe estar completamente retirado de uso y reemplazado por medicamentos más eficaces. Si la cloroquina susceptibles malaria por Plasmodium falciparum devuelve toda la región, puede ser posible volver a introducir el fármaco en combinación con otros medicamentos para prevenir la reaparición de la resistencia. La cloroquina tiene muchos atributos deseables como un medicamento contra la malaria: es barato, de acción rápida, de acción prolongada, y seguro en todos los grupos de edad y en las mujeres embarazadas. Es un excelente medicamento para la prevención de la malaria en los viajeros y puede ser un candidato ideal para el tratamiento preventivo intermitente, que ha demostrado ser prometedores en estudios con mujeres embarazadas, los bebés y los niños. 28-31 Si la cloroquina puede ser retirado de su uso a través de África con la eficacia que se retiró en Malawi, cabría la posibilidad de incluirlo como un componente de una nueva generación de la terapia de combinación en un futuro no muy lejano. Con el apoyo de subvenciones del Instituto Nacional de Alergia y Enfermedades Infecciosas (K23AI059316, el Dr. Laufer y U01AI044824, el Dr. Plowe). No se informaron conflictos de intereses pertinentes a este artículo. Agradecemos al personal de la Clínica de Investigación de Blantyre Malaria Proyecto Ndirande, Blantyre, Malawi: O. Nyrenda, R. Kuyenda, G. Mateyu, M. Busille, J. Kanyangalika, E. Mwagomba, C. Kamodzi, J. Chilongo, L . Mlenga, N. Chimbiya, E. Thomson, J. Gondwe, C. Chiotcha, M. Chagomerana, E. Huwa, y D. también Kanjala W. Blackwelder por el apoyo estadístico J.-C. Akpa para el apoyo técnico Dres. F. Bell, D. Bell, G. Malenga, E. Molyneux, y J. Chisi para servir como el comité de vigilancia de la seguridad y de los niños que participaron en este estudio y sus padres o tutores. Fuente información de la Universidad de Maryland School of Medicine, Baltimore (M. K.L. P. C.T. N. D.E. S. L.T. C. V.P.) el Proyecto Malaria Blantyre, Universidad de Malawi Colegio de Medicina, Blantyre, Malawi (P. C.T. R. M. F. K.D. T. E.T.) y el Colegio de Medicina Osteopática de la Universidad del Estado de Michigan, East Lansing (T. E.T.). Atender las solicitudes de reimpresión al Dr. Plowe en el Centro de Desarrollo de Vacunas de la Universidad de Maryland School of Medicine, 685 W. Baltimore St. HSF1-480, Baltimore, MD 21201, o al cplowemedicine. umaryland. edu. Referencias UNICEF. informe de la malaria en el mundo 2005. Ginebra: Organización Mundial de la Salud. (Consultado el 13 de octubre del 2006, en http://www. rbm. who. int/wmr2005.) Wellems TE. Plowe CV. Resistente a la cloroquina malaria. J Infect Dis 2001184: 770-776 CrossRef Medline Web of Science Bloland PB. Lackritz EM. Kazembe PN. Eran JB. CC Steketee R. Campbell. Más allá de cloroquina: implicaciones de la resistencia a los medicamentos para evaluar la eficacia de la terapia de la malaria y la política de tratamiento en África. J Infect Dis 1993167: 932-937 CrossRef Medline Web of Science Schwenke A. C. Brandt Philipps J. Winkler S. Wernsdorfer WH. Kremsner PG. La disminución de la resistencia a la cloroquina de Plasmodium falciparum en Lambarene, Gabón desde 1992 a 1998. Wien Klin Wochenschr 2001113: 63-64 Medline Web of Science Liu DQ. Liu RJ. Ren DX. et al. Los cambios en la resistencia de Plasmodium falciparum a la cloroquina en Hainan, China. Bull World Health Organ 199 573: 483-486 Web of Science Medline Huong NM. Hewitt S. Davis TM. et al. La resistencia del Plasmodium falciparum a los medicamentos antimaláricos en una zona altamente endémica del sur de Viet Nam: un estudio in vivo e in vitro. Trans R Soc Trop Med Hyg 200 195: 325-329 CrossRef Medline Web of Science Nguyen MH. Davis TM. Cox-Singh J. et al. El tratamiento de la malaria falciparum sin complicaciones en el sur de Vietnam: puede cloroquina o sulfadoxina-pirimetamina ser presentada de nuevo en combinación con artesunato Clin Infect Dis 200337: 1461-1466 CrossRef Medline Web of Science Djimde A. Doumbo OK. JF Cortese. et al. Un marcador molecular para la malaria por P. falciparum resistente a la cloroquina. N Engl J Med 2001344: 257-263 Free Web texto completo de la Ciencia Medline Kublin JG. JF Cortese. Njunju EM. et al. Resurgimiento de la malaria Plasmodium falciparum sensible a la cloroquina después del abandono del consumo de cloroquina en Malawi. J Infect Dis 2003187: 1870-1875 CrossRef Medline Web of Science Alcalde AG. JJ Gómez-Oliva X. Aponte. et al. La prevalencia de la mutación en el gen K76T putativo Plasmodium falciparum cloroquina transportador de la resistencia (pfcrt) y su relación con la resistencia a la cloroquina en Mozambique. J Infect Dis 2001183: 1413-1416 CrossRef Medline Web of Science Mita T. Kaneko A. Lum JK. et al. Recuperación de la sensibilidad a la cloroquina y la baja prevalencia de la resistencia a la cloroquina falciparum gen transportador K76T mutación Plasmodium después de la interrupción del uso de la cloroquina en Malawi. Am J Trop Med Hyg 200 368: 413-415 Web de la Evaluación de Medline Ciencia y seguimiento de la eficacia de los medicamentos antimaláricos para el tratamiento de la malaria por Plasmodium falciparum sin complicaciones. Ginebra: Organización Mundial de la Salud, 2003. Plowe CV. Djimde A. M. Bouaré Doumbo OK. Wellems TE. Pirimetamina y las mutaciones que confieren resistencia al proguanil en Plasmodium falciparum dihidrofolato reductasa: métodos de reacción en cadena de la polimerasa para la vigilancia en África. Am J Trop Med Hyg 199 552: 565-568 Web of Science Medline Laufer MK. Plowe CV. La retirada de los fármacos antipalúdicos: impacto sobre la resistencia de los parásitos y las implicaciones para las políticas de tratamiento de la malaria. Drogas Resist updat 20047: 279-288 CrossRef Medline Web of Science Hastings MI. Donnelly MJ. El impacto de las mutaciones de resistencia a fármacos antipalúdicos sobre la aptitud de parásitos, y sus implicaciones para la evolución de la resistencia. Drogas Resist updat 20058: 43-50 CrossRef Medline Web of Science Walliker D. Caza P. Babiker H. aptitud de parásitos de la malaria resistentes a los medicamentos. Acta Trop 200594: 251-259 CrossRef Medline Web of Science Wang X. Li Mu J. G. et al. Disminución de la prevalencia de la resistencia a la cloroquina falciparum marcador transportador 76T Plasmodium asociados con el abandono del consumo de cloroquina contra P. falciparum malaria en Hainan, República Popular de China. Am J Trop Med Hyg 200572: 410-414 Web of Science Medline Contreras CE. JF Cortese. Caraballo A. Plowe CV. La genética de la malaria Plasmodium falciparum resistente a los medicamentos en el estado venezolano de Bolívar. Am J Trop Med Hyg 200 267: 400-405 Web of Science Medline Vieira PP. Ferreira MU. MG alecrim. et al. pfcrt polimorfismo y la propagación de la resistencia a la cloroquina en las poblaciones de Plasmodium falciparum a través de la cuenca del Amazonas. J Infect Dis 2004190: 417-424 CrossRef Medline Web of Science Holtz TH. Kachur SP. Marum LH. et al. Cuidar el comportamiento de búsqueda y tratamiento de enfermedades febriles en niños menores de cinco años de edad: una encuesta de hogares en el distrito de Blantyre, Malawi. Trans R Soc Trop Med Hyg 200397: 491-497 CrossRef Medline Web of Science Babiker HA. Walliker D. reproducciones en la estructura de la población de Plasmodium falciparum: implicaciones para el control. Hoy parasitol 199713: 262-267 CrossRef Medline Cortese JF. Caraballo A. Contreras CE. Plowe CV. Origen y difusión de Plasmodium falciparum mutaciones de resistencia a drogas en América del Sur. J Infect Dis 2002186: 999-1006 Web CrossRef Medline de Ciencia Anderson TJ. Haubold B. Williams JT. et al. Los marcadores microsatélites revelan un espectro de estructuras de población en el parásito de la malaria por Plasmodium falciparum. Mol Biol Evol 200017: 1467-1482 Web of Science Medline Plowe CV. Kublin JG. Dzinjalamala FK. et al. Sostenida eficacia clínica de la sulfadoxina-pirimetamina para la malaria falciparum sin complicaciones en Malawi después de 10 años como tratamiento de primera línea: estudio prospectivo de cinco años. BMJ 2004328: 545-548Erratum, BMJ 2.004.328: 762. CrossRef Medline Web of Science Iyer JK. Milhous WK. JF Cortese. Kublin JG. Plowe CV. Plasmodium falciparum resistencia cruzada entre la trimetoprima y pirimetamina. Lancet 2001358: 1066-1067 CrossRef Medline Web of Science Mermin J. J. Lule Ekwaru JP. et al. La profilaxis con cotrimoxazol por personas infectadas por el VIH en Uganda reduce la morbilidad y la mortalidad entre los miembros de la familia no infectados por el VIH. 200519 SIDA: 1035-1042 CrossRef Medline Web of Science Thera MA. Sehdev PS. Coulibaly D. et al. Impacto de trimetoprim-sulfametoxazol profilaxis de la infección de la malaria por Plasmodium falciparum y la enfermedad. J Infect Dis 2005192: 1823-1829 CrossRef Medline Web of Science Rogerson SJ. Chaluluka E. Kanjala M. P. Mkundika Mhango C. Molyneux ME. Intermitente sulfadoxina-pirimetamina en el embarazo: la eficacia frente a la morbilidad por malaria en Blantyre, Malawi, en 1997-99. Trans R Soc Trop Med Hyg 200 094: 549-553 CrossRef Medline Web of Science Shulman CE. Dorman EK. Cutts F. et al. Intermitente sulfadoxina-pirimetamina para prevenir la anemia severa secundaria a la malaria en el embarazo: un ensayo aleatorizado controlado con placebo. Lancet 1999353: 632-636 CrossRef Medline Web of Science Schellenberg D. C. Menéndez Kahigwa E. et al. El tratamiento intermitente para el control de la malaria y la anemia en el momento de la vacunación sistemática de los infantes de Tanzania: un ensayo aleatorizado, controlado con placebo. Lancet 2001357: 1471-1477 CrossRef Medline Web of Science Cisse B. Sokhna C. D. Boulanger et al. el tratamiento preventivo intermitente de temporada con artesunato y sulfadoxina-pirimetamina para la prevención de la malaria en los niños de Senegal: un ensayo aleatorizado y controlado con placebo, doble ciego. Lancet 2006367: 659-667 CrossRef Medline Web of Science artículos de citas cloroquina e hidroxicloroquina. 2016. 253-267. CrossRef Nahla B Gadalla, Gloria Tavera, Jianbing Mu, Edward R Kabyemela, Michael Fried, Patrick Duffy E, Juliana M S, Thomas E Wellems. (2015) La prevalencia de Plasmodium falciparum polimorfismos asociada a la resistencia contra la malaria en pfcrt, pfmdr1 y pfnhe1 en Muheza, Tanzania, antes de la introducción de la terapia combinada con artemisinina. Malaria Journal 14 CrossRef Maria Rebelo, Carolina del Temple, Jos F Fernandes, Martin P Grobusch, Thomas Hnscheid. (2015) Evaluación de los efectos de la droga contra la malaria ex vivo mediante el ensayo de detección haemozoin. Sulfonamidas. Su. The Lancet Infectious Diseases 7.